Synthesis, transformation and preliminary bioassay of 3-(thiazol-2-yl(p-tolyl)amino)propanoic acid derivatives

Abstract

1,3-Thiazole is one of the most attractive cores in heterocycles chemistry and drug discovery. Its widespread use in diverse medicinal substances makes thiazole a versatile scaffold, which leads to the novel generation of efficient pharmaceuticals. This study was intended to synthesize a series of N,N-disubstituted aminothiazole derivatives having various fragments at the 4th and 5th positions of the thiazole ring. The formation of such derivatives was carried out via the Hantsch reaction, condensation reactions with various aldehydes, bromination and formation of the chalcone-type derivatives. Another goal of this study was to investigate the antibacterial properties of the obtained compounds against some gram-positive Bacillus species such as B. coagulans, B. subtilis and B. megaterium and gram-negative Escherichia coli. As it is shown by our studies in recent years, the synthesized thiazoles can serve for future development of potent thiazole derivatives for various medicinal targets.

Šiame darbe atlikta įvairių 3-((4,5-dipakeistų tiazol-2-il) (p-tolil)amino)propano rūgšties darinių sintezė. Buvo susintetinta nauja tiazolo darinių biblioteka, įtraukiant įvairius pakaitus į 4- ir 5-tiazolo heterociklo padėtis ir išlaikant nepakeistą β-alanino fragmentą arba inkorporuojant jo α-metilo ir β-metilo analogus. Tiazolams gauti taikytas Hantsch tiazolų sintezės metodas. 5-osios tiazolo žiedo padėties pakaitai buvo įtraukti kondensuojant tiazoloną su atitinkamu aldehidu. Tiazolnaftochinono kondensuotoji sistema gauta tioureido rūgščiai reaguojant su 2,3-dichlornaftalen-1,4-dionu. Plečiant darinių įvairovę buvo atlikta tioureido rūgšties kondensacija su 3-chlorpentan-2,4-dionu ir vėlesnė Claisen- Schmidt kryžminė aldolio kondensacija, po kurios įvykus dehidratacijos reakcijai gauti chalkono tipo junginiai. Visi susintetinti junginiai identifikuoti remiantis 1H, 13C BMR, IR, masių spektroskopijos ir elementinės analizės duomenimis. Pasirinktų reakcijos metodų patrauklumas – paprastos metodikos, tikslinių junginių išskyrimas bei išgryninimas, turintis įtakos geroms gautų produktų išeigoms, įrodo jų tinkamumą šios klasės junginių sintezei. Buvo atlikti pirminiai antibakteriniai susintetintų tiazolo darinių tyrimai prieš gram-teigiamas Bacillus coagulans, Bacillus subtilis ir Bacillus megaterium bakterijas bei gram-neigiamą Escherichia coli bakterijų padermę. Tyrimai atlikti dvigubo mikroskiedimo metodu, įvertinant minimalią slopinamąją koncentraciją (μg/ml). Antibakterinis testavimas atskleidė, kad darinys 13, turintis nepakeistą tiazolo žiedą, ir 4-naftiltiazolas 18 selektyviai stipriai slopino Bacillus coagulans bakterijas. Jų minimali slopinamoji koncentracija (MIK) buvo keturis kartus stipresnė (MIK, 15,63 μg/ml) negu kliniškai patvirtinto ampicilino. 4-fluorfenilpakaitą turinčio tiazolo 14 MIK buvo šiek tiek silpnesnė (MIK, 31,25 μg/ml), tačiau visgi dar du kartus viršijo ampicilino poveikį šiai padermei. Į tiazolo žiedą inkorporavus elektrono akceptorines grupes turinčius fragmentus, gautų junginių bioaktyvumas susilpnėjo, tačiau jų minimali slopinamoji koncentracija prilygo kontroliniam antibiotikui (MIK, 62,5 μg/ml). Reikia paminėti, kad 2-chromenon-3-ilfragmento įvedimas į junginio struktūrą (junginys 19) inicijavo tokį pat slopinamąjį poveikį, kaip ir elektrono akceptorinių grupių buvimas. Tiriant α- ir β-metil-β-aminorūgščių fragmentus turinčių tiazolų antibakterines savybes nustatyta, kad 3-((4-feniltiazol-2-il)(p-tolil)amino)butano rūgštis (22c) B. coagulans padermės augimą slopino taip pat (MIK, 62,5 μg/ml) kaip ir ampicilinas. Nepakeistą tiazolo žiedą modifikavus į chalkono tipo darinį, turintį 5-cinamoilo fragmentą, junginys įgavo stiprų slopinamąjį poveikį, net dvigubai (MIK, 31,25 μg/ml) stipresnį nei įprastai naudojamas antibiotikas ampicilinas. Taip pat pastebėta, kad junginiai 2a, 9 ir 17 puikiai slopina ir kitas gram-teigiamas bakterijų padermes: 2a ir 17 – B. megaterium, o 9 – B. subtilis. Jų poveikis prilygo kontrolinio antibiotiko efektui. Tyrimo metu nustatyta, kad didžiausią atsparumą tirtiems tiazolams parodė gram-neigiamos Escherichia coli bakterijos. Jų augimui slopinti prireikė 125 arba net 250 μg/mL koncentracijų junginių tirpalų. Atsižvelgiant į biologinių tyrimų rezultatus, aminotiazolo darinių, suformuotų 3-(1,3-tiazol-2-il(p-tolil)amino) propano rūgšties (13) pagrindu, serija gali būti toliau tiriama kuriant tikslinius, prieš gram-teigiamas bakterijų padermes nukreiptus antibakterinius preparatus.